想将核酸药物精准送达患处？铁蛋白“快递员”安排！

与以前的纳米载体相比，新的铁蛋白载体显然是独特的，具有成为核酸药物良好信使的潜力——包括其独特的笼状空间结构，简单高效的载药，天然肿瘤靶向性，功能修饰和优异的体内安全性。

如何准确定位药物并击中其所指，不仅是患者关心的问题，也是研究者的重要研究方向。

关于这个问题，研究人员有了新的答案中国科学院生物物理研究所严院士在对铁蛋白结构分析的基础上，选择性地对铁蛋白内表面的负性氨基酸进行正突变，构建了带正腔的铁蛋白载体这种新型铁蛋白载体实现了Toll样受体核酸配体的有效负载，能够在体内安全，高效，准确地给药，有效增强抗肿瘤免疫治疗的疗效相关研究成果最近几天发表在《今日纳米》上

关于核酸载体的研究进展如何新型铁蛋白载体的研究成果能否进一步推广核酸药物及其载体未来的研究方向有哪些

核酸的发展需要安全有效的传递系统。

一般来说，核酸包括脱氧核糖核酸和核糖核酸，是生命最基本的物质之一核酸是以核酸分子为活性成分的药物，包括天然核酸和化学修饰核酸传统小分子药物或抗体药物的治疗靶点通常是蛋白质，蛋白质往往与靶蛋白的某个‘口袋’结合，所以它的发展依赖于蛋白质的三维空间结构相比之下，核酸药物直接作用于致病靶基因或靶mRNA，从上游根部调控致病基因的表达，具有治疗靶点明确，持久高效等优点，并在肿瘤，病毒感染性疾病，代谢性疾病，遗传性疾病，罕见病等疾病的精准治疗中显示出显著优势中国科学院生物物理研究所研究员范克龙解释道

范克龙说，可是，目前核酸药物的转化和应用受到其体内传递问题的严重限制，主要表现在四个方面，包括核酸在体内不稳定，易被酶降解，外源核酸分子的免疫原性易引起体内免疫清除，核酸的组织通透性差，细胞利用率低，由于其亲水性和电负性，很难通过细胞膜被细胞吸收核酸进入细胞后，很难有效到达作用位点

如果把核酸药物比作快递，把作用部位比作收货人，那么核酸药物的体内递送就更容易理解了首先，由于结构，特性等因素，核酸快运本身包装不到位，属于易碎品同时是洋货，中间有破损或丢失的可能其次，核酸快递的取件信息——外部标识，内部特征与收货人不符，存在拒收的可能，最后，因为核酸快车缺少一个找路的好导航，可能无法顺利敲开收货人的门

因此，核酸药物的开发需要一个安全高效的传递系统作为核酸药物信使的核酸载体也应运而生

对核酸及其载体的研究已经进行了几十年2000年前后，全球掀起了一股核酸药物的研究热潮1998年，揭示了核酸药物研究的重要基础——RNA干扰的机理2001年和2002年，RNA干扰连续两年被《科学》杂志评为十大科学进展之一，2006年，RNA干扰机制的发现者被授予诺贝尔生理学或医学奖可惜，核酸药物研究的热潮并没有持续多久多年来，核酸药物及其载体的技术瓶颈一直没有关键突破，装载，靶向给药和药物释放问题仍未解决，相关研究一度陷入低谷

最近几年来，现实问题和需求为核酸载体的研究提供了新的思路，促进了相关研究的进一步发展。

铁蛋白载体有金牌信使的潜质

目前已经出现了一些能有效装载药物的核酸载体，但它们在充当信使时仍存在各种先天不足。

到目前为止，研究中的核酸载体可分为病毒载体和非病毒载体，两者各有优缺点。

在核酸递送中，虽然病毒载体具有较高的细胞转染效率，但可能存在一些安全性问题，如免疫原性，潜在的致癌风险和严重的遗传毒性。

目前，核酸药物的主要递送载体包括脂质纳米粒和糖—核酸缀合物据范克龙介绍，现有的纳米载体可能存在细胞毒性，与血液成分和非靶组织的非特异性相互作用，堵塞毛细血管，代谢问题和载体免疫原性等风险因素

与以前的纳米载体相比，新的铁蛋白载体显然是独特的，有潜力成为核酸药物的良好信使。

首先，铁蛋白具有独特的笼状空间结构该空腔可用于包装药物，载药量高，空腔装载方式还能有效保证药物在体内输送的稳定性和安全性

其次，铁蛋白可以简单高效地实现载药铁蛋白纳米笼具有可逆的自组装能力，小分子药物可以通过拆卸—重新组装的过程装入腔体内

第三，铁蛋白具有天然的肿瘤靶向性这赋予了铁蛋白作为肿瘤靶向药物载体的优异性能及其在肿瘤靶向治疗中的独特优势研究表明，铁蛋白载体可以在肿瘤组织中高度富集与游离药物相比，载铁蛋白药物在肿瘤细胞中的浓度可提高近10倍换句话说，铁蛋白有自己的导航系统，可以把核酸药物装载到它应该去的地方

最后，铁蛋白具有功能性修饰研究人员可以通过基因和化学手段对铁蛋白外表面的相应功能成分进行修饰，进一步赋予铁蛋白针对不同疾病的多样靶向性和更丰富的诊疗功能通俗地说，铁蛋白是个筐只要稍加改造，就可以将多种核酸药物装入其中，因此具有治疗多种疾病的可能性

此外，铁蛋白在体内具有优异的安全性铁蛋白的低免疫原性，高生物相容性和易降解性保证了其作为体内递送载体的安全性，也为铁蛋白载体在生物医学领域的转化和应用奠定了基础

当然，为了让铁蛋白的优点派上用场，研究者必须调整它的缺点铁蛋白结构的天然电负性限制了核酸的装载为了解决这一问题，团队利用基因工程，在不影响内腔装载空间的情况下，通过点突变将铁蛋白内部表面电荷由负变为正，解决了基本的装载问题

至此，铁蛋白的内表面已经成功转型，成为核酸药物的信使，其优势也被利用起来。

下一步是改造铁蛋白以增强其容量

目前，我们团队对这种新型铁蛋白载体的研究成果已经进入临床前试验阶段，将在1—2年内进入临床阶段。

当然，从在实验室证明铁蛋白可以做好核酸药物的信使，增强肿瘤治疗的疗效，到通过临床试验成功证明铁蛋白可以胜任核酸药物的信使，还有很长的路要走但可以预见的是，铁蛋白能做的不止这些

铁蛋白具有天然的脑靶向性和穿越血脑屏障的能力，这使其在恶性脑肿瘤和中枢神经系统相关疾病的治疗中具有独特的优势因此，利用铁蛋白装载和运送与脑部疾病相关的核酸药物将是一个很有前景的研究方向范克龙说，铁蛋白目前只能用于装载小分子核酸药物，但装载mRNA等大分子量核酸药物仍存在瓶颈因此，铁蛋白管腔空间的拓展和改造，大管腔铁蛋白家族其他成员核酸装载潜力的评估，高效安全的外部装载都是未来需要考虑和探索的方向

范克龙补充道:除了肿瘤靶向性，铁蛋白作为一种内源性蛋白质，可能还有其他生物学特性有待探索下一个新特性的发现，可能会书写铁蛋白药物载体的新篇章

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